전이성 NSCLC에서 EGFR 및 HER2 엑손 20 돌연변이를 표적으로 하는 신약 (2023)

소개

원발성 폐암은 암 관련 사망의 주요 원인입니다(Bray et al., 2018). 비소세포폐암(NSCLC)은 모든 원발성 폐암 사례의 최대 80%를 차지합니다(Molina et al., 2008). 진행성 NSCLC의 임상 관리를 위한 과학 기반 정밀 의학은 체세포 동인 분자 변형의 발견과 면역 반응을 피할 수 있는 종양 능력에 대한 더 나은 이해를 통해 각각 표적 요법과 면역 요법의 승인을 이끌어 냈습니다. (Planchard 외, 2018).

진행성 NSCLC에 대한 분자 기반 요법은 표피 성장 인자 수용체(EGFR), 역형성 림프종 키나아제(ALK), ROS1, V-raf 쥐 육종 바이러스 종양유전자 동족체 B(BRAF) 및 미토겐 활성화 단백질 키나아제를 억제하는 병용 요법에 대해 승인되었습니다. 세포외 신호 조절 키나아제(MEK)와 불가지론적 적응증은 최근 신경성 트로포미오신 수용체 키나아제를 표적으로 하는 것으로 승인되었습니다.NTRK1-3) 치료-예측 바이오마커 테스트에 따른 유전자 융합. 그러나 Kristen Rat Sarcoma 바이러스성 종양유전자와 같은 다른 실행 가능한 발암 요인에 대한 표적 치료(크라스), 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2), 간엽 상피 전이 암유전자(만나다) 및 형질감염 종양유전자 동안 재배열(RET)는 현재 승인되지 않았으며, 대형 분자 패널 외부에서는 테스트가 일상적으로 표시되지 않습니다(Kalemkerian et al., 2018).

EGFR 억제제의 효과에도 불구하고EGFR- 엑손 21에서 단일 점 돌연변이 Leu858Arg(L858R) 또는 엑손 19(del19)에서 가변적 결실을 나타내는 돌연변이된 진행성 NSCLC, 모두가 활성화되는 것은 아님EGFR변경은 EGFR 억제제에 대한 고유한 민감성을 나타냅니다(Gazdar, 2009; Kobayashi and Mitsudomi, 2016).

1세대 및 2세대 EGFR 억제제에 대한 낮은 반응률이 NSCLC 환자에서 보고되었습니다.EGFR엑손 20 돌연변이이므로 표적 치료는 현재 이러한 맥락에서 권장되지 않습니다(Arcila et al., 2013).HER2변경은 엑손 20 돌연변이, 막관통 도메인 돌연변이, 증폭 및 단백질 과발현을 포함한다(Arcila et al., 2012). 엑손 20의 돌연변이는 다른 발암성 동인과 상호 배타적인 경향이 있으며 다음과 유사합니다.EGFR엑손 20 돌연변이.

현재까지 이러한 분자 표적에 대해 승인된 효과적인 치료법은 없습니다. 그럼에도 불구하고 전임상 분야에서 약물에 대한 일차 내성의 기본 메커니즘에 대한 통찰력을 제공하기 위해 많은 노력을 기울였습니다. 현재 치료 표준에 대한 내성을 우회하기 위한 신약 개발EGFR-돌연변이된 진행성 NSCLC 및 야생형 단백질의 억제로 인해 발생할 수 있는 부작용을 제한하는 것이 중요합니다. 이러한 새로운 치료 전략은 현재 임상 시험에서 테스트되고 있습니다.

우리는 이러한 드라이버 분자 변경 및 잠재적인 표적 치료에 대해 보고된 데이터를 검토합니다. 가장 관련성이 높은 임상 데이터는 표 1, 표 2에 요약되어 있습니다.

섹션 스니펫

EGFR그리고HER2

ErBb는 ErbB1(EGFR), ErbB2(HER2), ErbB3(HER3) 및 ErbB4(HER4)를 포함하는 티로신 키나아제 활성을 가진 막 수용체 계열입니다. 그들은 서로 동종이중체 또는 이종이중체를 형성하고 세포외 리간드와 결합하여 티로신 키나아제 세포내 도메인의 인산화 및 키나아제 주머니에 ATP 결합을 일으킨다. 하류 경로의 후속 활성화는 증식을 매개하고 세포사멸을 조절한다(Tao and Maruyama, 2008; Sharma et al., 2007).

2세대 EGFR TKI

2세대 EGFR 억제제는 EGFR에 비가역적으로 결합하고 HER2에도 결합한다는 점에서 1세대 TKI와 다릅니다. 지금까지 세 가지 약물(afatinib, dacomitinib 및 neratinib)이 개발되었습니다. 비소 세포 폐암 환자에서 비가역적 EGFR TKI의 임상 활성EGFR그리고HER2엑손 20 돌연변이가 연구되어 실망스러운 결과를 낳았습니다. 이러한 결과는 2세대 TKI의 용량 제한 독성이 임상적으로 달성 가능한 혈장을 생성하기 때문에 설명될 수 있습니다.

결론

비소 세포 폐암의 치료 환경EGFR그리고HER2돌연변이가 빠르게 진화하고 있습니다. 하지만EGFR그리고HER2진행된 NSCLC의 엑손 20 돌연변이는 현재 승인된 표적 요법에 대한 내성을 부여하며, 이러한 돌연변이에 대한 더 깊은 분자 지식은 분자 구동 요법에 대한 1차 내성을 우회하는 능력을 가진 새로운 약물의 개발로 이어졌습니다. 이러한 전임상 및 임상적 발전은 현재의 특정 치료 관리 알고리즘에 혁명을 일으킬 수 있습니다.

경쟁 이해관계 선언

1 이오스네 바라이바:Honoraria: 사노피. 여행, 숙박, 비용: Amgen.

1 로라 모스크: 후원 연구: Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim. 컨설팅, 자문 역할: Roche Diagnostics, Takeda. 강의 및 교육 활동: Bristol-Myers Squibb, Tecnofarma, Roche. 여행, 숙박, 비용: Roche. 주요 오피니언 리더와 함께하는 멘토십 프로그램: AstraZeneca에서 자금을 지원합니다.

승인

이 검토를 위해 선택된 연구에 참여한 모든 환자와 임상 조사자에게 감사해야 합니다.

인용 (40)

  • 비소세포 폐암에서 키메라를 표적으로 하는 단백질 분해

    2023년, 암 치료 리뷰

    비소세포폐암(NSCLC)은 진행 단계에서 예후가 매우 좋지 않습니다. 특정 발암성 드라이버 돌연변이를 표적으로 하는 치료법의 발견 및 적용은 전반적인 생존율을 크게 향상시켰습니다. 그러나 표적 치료제는 장기간 사용 시 발생할 수 있는 내성 변이로 인해 효능에 한계가 있다. PROTAC(Proteolysis Targeting Chimeras)는 저항성 돌연변이를 퇴치하기 위한 유망한 접근 방식입니다. PROTACs는 발암성 단백질을 분해하기 위해 타고난 유비퀴틴화 기계를 지휘합니다. 여기서 우리는 일반적인 EGFR, KRAS 및 ALK 돌연변이를 표적으로 하기 위해 개발된 PROTAC을 검토합니다.

  • 암(유방암 제외)에서 알펠리십의 시너지 치료 가능성: 전임상 및 임상 증거

    2023, 생의학 및 약물요법

    PI3K(phosphoinositide 3-kinase) 신호 전달 경로는 암 성장, 증식 및 이동에서 중요한 역할을 하는 것으로 잘 알려져 있습니다. PI3K 경로의 활성화는 항상 내분비 저항성 및 암 예후 불량과 관련이 있습니다. PI3K의 선택적 억제제인 ​​Alpelisib은 전임상 및 임상 시험에서 HR+PIK3CA 변이 진행성 유방암에서 내분비 요법과 함께 효과적인 것으로 입증되었습니다. 최근 PIK3CA 돌연변이 암 세포인 유방암, 두경부 편평세포암종(HNSCC), 자궁경부암, 간암, 췌장암, 폐암 등에서 알페리십과 표적 치료제의 시너지 효과가 널리 보고되고 있다. 그러나 이전 리뷰는 주로 유방암에서 alpelisib의 약리학적 활성에 초점을 맞추었습니다. 다른 암에 대한 알펠리십의 시너지 치료 가능성은 아직 잘 검토되지 않았습니다. 본 리뷰에서는 데이터베이스를 통해 알페리십의 항암 기능 및 시너지 효과에 관한 관련 문헌(2022년 12월 20일까지 게재)에 대한 광범위한 연구를 수행하였다. 유용한 정보를 추출했습니다. 암 치료(유방암 제외)에서 알페리십과 표적 항암제를 병용한 전임상 및 임상 연구를 요약했습니다. alpelisib과 다른 표적 제제의 조합은 전임상 및 임상 연구 모두에서 치료 효능을 크게 향상시켰습니다. 불행하게도, 시너지 요법은 여전히 ​​치료 중 가능한 독성 및 부작용을 효과적으로 피할 수 없습니다. 마지막으로, 암 치료의 병용 연구에 대한 몇 가지 전망이 논문에서 제공되었습니다. 종합하면, 이 검토는 전임상 및 임상 적용에서 alpelisib에 대한 귀중한 정보를 제공했습니다.

  • HER2 수차가 있는 진행성 또는 전이성 고형 종양 환자의 단일 요법으로서 BI 1810631의 I상, 공개 라벨, 용량 확인, 증량 및 확장 시험

    2023, 임상 폐암

    인용 발췌 :

    NSCLC에서 HER2 돌연변이의 최대 50%는 엑손 20 삽입입니다.3 돌연변이는 HER2의 모든 엑손에서 검출되었으며 종양 유형에 따라 매우 이질적입니다.1,4,5 HER2 돌연변이 양성 NSCLC에 대한 치료법은 현재 충족되지 않은 요구 사항입니다. ;4 HER2 엑손 20 삽입 돌연변이는 역사적으로 티로신 키나제 억제제(TKI)에 제대로 반응하지 않았습니다.

    BI 1810631은 인간 HER2 선택적 티로신 키나아제 억제제로, 야생형 및 돌연변이 HER2 수용체(엑손 20 삽입 돌연변이 포함) 모두에 공유 결합하는 동시에 EGFR 신호 전달을 억제합니다. HER2 수차 양성 고형 종양 환자(NCT04886804 ).

    1a상에서 조직학적/세포학적으로 확인된 HER2 이상 양성 진행성/전이성 고형 종양 환자는 BI 1810631을 경구로 1일 2회(BID) 또는 1일 1회(QD) 투여량을 증량할 예정이다. 시작 용량 수준은 15mg BID입니다. QD 일정은 용량 증량 위원회에서 BI 1810631의 예상 치료 용량보다 한 단계 높은 용량이 안전하다고 결정한 후에 시작됩니다. 용량 증량은 MTD/권장 II상 용량 및 각 일정에 대한 선호하는 Phase Ib 일정이 결정될 때까지 계속됩니다. Ib상에서 환자는HER2이전에 1회 이상의 전신 요법을 받은 티로신 키나아제 도메인(TKD) 돌연변이 양성 비소세포폐암(NSCLC)이 초기에 등록되며 치료되지 않은 환자를 포함하여 향후 추가 NSCLC 코호트가 포함될 수 있습니다. 1차 종점은 용량 제한 독성(DLT) 수/DLT 환자 수(Ia상) 및 객관적 반응(Ib상)을 기반으로 한 MTD입니다. 2차 종점에는 PK 매개변수(Ia/Ib상)가 포함됩니다. 반응 지속 기간, 질병 조절, 질병 조절 지속 기간 및 무진행 생존(Ib상).

    BI 1810631은HER2엑손 20 삽입 돌연변이를 포함한 돌연변이 양성 NSCLC.

    NCT04886804.

  • EGFR 분해제 개발의 최근 발전: PROTAC 및 LYTAC

    2022, 유럽 의약화학저널

    막관통 티로신 키나제 수용체인 표피 성장 인자 수용체(EGFR)는 HER1 또는 ErbB1로도 알려진 ErbB 수용체 계열에 속합니다. 그것의 비정상적인 발현과 활성화는 특히 비소세포폐암(NCSCL)에서 종양 발달에 기여합니다. EGFR의 1~4세대 억제제는 서로 다른 부위의 돌연변이를 해결하기 위해 개발됐지만 내성 문제는 근본적으로 해결되지 않았다. PROTAC(PROteolysis Targeting Chimeras) 및 LYTAC(LYsosome Targeting Chimeras)를 포함한 표적 단백질 분해(TPD) 기술은 기존의 저분자 점유 기반 억제제의 단점을 보완하는 세포의 단백질 파괴 메커니즘을 활용합니다. PROTAC 기반 이종이작용성 EGFR 분해제는 최근 야생형(WT) 및 돌연변이 EGFR 억제제를 사용하여 개발되었습니다. EGFR 억제제와 비교하여 이러한 분해제는 세포 효능, 억제 및 독성 프로필에서 더 나은 효율성을 보여주었습니다. 이 리뷰에서는 먼저 WT/돌연변이 EGFR에 대해 개발된 억제제인 ​​EGFR의 구조적 특성을 소개한 다음 주로 EGFR 표적 분해제의 최근 발전과 그 한계 및 무한한 전망에 중점을 둡니다.

  • ABL 키나아제는 Y-박스 결합 단백질 1을 통해 HER2+ 세포의 번역을 조절하여 뇌의 식민지화를 촉진합니다.

    2022, 셀 리포트

    인용 발췌 :

    현재 돌연변이 HER2 유발 폐암 환자에 대해 승인된 표적 치료법은 없습니다(Zhao and Xia, 2020). 비소세포폐암에서 대부분의 HER2 돌연변이는 HER2 표적 요법에 대한 내성을 부여할 수 있는 엑손 20에서 발생합니다(Baraibar et al., 2020). ABL 키나아제는 HER2의 번역을 조절하기 때문에 ABL 키나아제 억제가 돌연변이 HER2 단백질 수준에 영향을 미칠 수 있는지 여부를 테스트했습니다.

    인간 표피 성장 인자 수용체 2 양성(HER2+/ERBB2) 유방암 환자는 종종 뇌 전이를 보입니다. HER2 표적 요법은 혈액-뇌 장벽(BBB) ​​침투 불량 및 내성 출현으로 인해 부분적으로 뇌 전이를 치료하는 데 성공하지 못했습니다. 여기에서 우리는 Abelson(ABL) 키나아제 알로스테릭 억제제가 전반적인 생존을 개선하고 HER2+ 뇌 전이성 파생물을 손상시킨다고 보고합니다.나는 산다. 기계적으로 ABL 키나아제는 RNA 결합 단백질 Y-박스 결합 단백질 1(YB-1)을 인산화합니다. ABL 키나아제 억제는 YB-1과ERBB2mRNA는 번역을 손상시켜 HER2 단백질 수준을 크게 감소시킵니다. YB-1의 ABL 의존성 티로신 인산화는 HER2 번역을 촉진합니다. 특히, YB-1의 손실은 뇌 전이성 파생물을 억제하고 ABL 의존성 뇌 전이 표적의 하위 집합의 발현을 손상시킵니다. 이러한 데이터는 YB-1을 통한 뇌 전이 표적의 번역 조절에서 ABL 키나아제의 역할을 지원하고 HER2+ 뇌 전이 환자를 위한 치료 표적을 제공합니다.

  • EGFR 돌연변이 비소세포폐암 관리에 대한 ESMO 전문가 합의문

    2022, 종양학 연보

    인용 발췌 :

    오시머티닙은 엑손 20 삽입 돌연변이에 대해 더 광범위하지만 제한된 활성을 보입니다.56 그러나 이러한 돌연변이에 대한 새로운 관심은 일반적으로 포지오티닙, 모보세르티닙 및 이중특이성 단클론 항체(mAb) 아미반타맙에 대한 활성 데이터에 의해 유도됩니다.53,57,58 이 새로운 치료 옵션은 EGFR 엑손 20 삽입에 대한 검사를 필수적으로 만듭니다.

    ESMO(European Society for Medical Oncology)는 표피 성장 인자 수용체에 대한 가상 합의 구축 프로세스를 개최했습니다.EGFR)-2021년 돌연변이 비소세포 폐암. 컨센서스에는 폐암 관리 분야의 34명의 주요 전문가로 구성된 다학제 패널이 포함되었습니다. 합의의 목적은 현재 ESMO Clinical Practice Guideline에서 자세히 다루지 않고 사용 가능한 증거가 제한적이거나 상충되는 주제에 대한 권장 사항을 개발하는 것이었습니다. 토론을 위해 식별된 주요 주제는 다음과 같습니다. (i) 조직 및 바이오마커 분석; (ii) 초기 및 국소적으로 진행된 질병; (iii) 전이성 질환 및 (iv) 임상 시험 설계, 환자의 관점 및 기타. 전문가 패널은 위에 요약된 네 가지 주제 중 하나와 관련된 질문을 처리하기 위해 네 개의 작업 그룹으로 나뉘었습니다. 관련 과학 문헌을 사전에 검토했습니다. 작업 그룹에서 권장 사항을 개발한 다음 투표 전에 추가 논의 및 수정을 위해 전체 패널에 제시했습니다. 이 원고는 전문가 패널 토론 결과, 합의된 권장 사항 및 각 권장 사항을 뒷받침하는 증거 요약을 포함하여 개발된 권장 사항을 제시합니다.

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    HER2+ 재발성 전이성 비소세포 폐암에서의 트라스투주맙 엠탄신: 연구 프로토콜

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    표준 1차 화학요법에 반응하지 않는 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 치료 결과는 만족스럽지 못했습니다. 빈카 알칼로이드와 접합된 항HER2 항체인 트라스투주맙 엠탄신(T-DM1)은 많은 국가에서 HER2+ 유방암에 임상적으로 사용하도록 승인되었습니다. NSCLC 종양의 약 5%는 HER2 변이를 가지고 있으며, T-DM1은 전임상 모델에서 HER2+ 폐암 세포주에 대해 탁월한 항종양 효과를 나타냈습니다. 따라서 우리는 T-DM1이 HER2+ 폐암의 성장을 상당히 억제할 수 있다는 가설을 세웠습니다. 우리는 HER2+ 폐암 환자를 위한 T-DM1 단일 요법의 비무작위 2상 시험을 시작했습니다. 주요 자격 기준은 다음과 같습니다: 20세 이상의 연령, 문서화된 HER2 양성(면역조직화학 3+, 면역조직화학 2+ 및 형광 in situ 혼성화 양성 또는 엑손 20 삽입 돌연변이 모두)이 있는 병리학적으로 진단된 NSCLC 및 이전 화학요법. 30명의 환자는 3주마다 T-DM1 3.6mg/kg을 투여받게 됩니다. 기본 끝점은 전체 응답률입니다. 이 실험은 T-DM1 단일 요법이 HER2+ 폐암에 효과적인지 여부에 대한 정보를 제공할 것입니다.

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    면역관문억제제(ICI)의 효능은 다음 중 낮습니다.EGFR- 돌연변이 비소세포폐암(NSCLC), 장기간 반응이 때때로 보고되기도 함. 우리는 돌연변이 하위 유형과 ICI 결과 사이의 연관성을 조사했습니다.HER2- 그리고EGFR-돌연변이 NSCLC.

    이 후향적 단일 센터 연구는 다음과 같은 환자를 분석했습니다.EGFR- 그리고HER2- 2013년에서 2019년 사이에 최소 1주기의 ICI를 받은 돌연변이 진행성 NSCLC. 환자 특성, 돌연변이 하위 유형 및 ICI 결과.

    진행성 NSCLC 환자 48명 중 14명(29%)이HER2돌연변이 및 34개(71%)는EGFR돌연변이.EGFR돌연변이에는 엑손 19 결실 16개(47%), L858R 7개(21%), 흔하지 않은 돌연변이 5개(15%), 엑손 20 삽입 6개(18%)가 포함되었습니다. 에 비해EGFR- 민감화 돌연변이(ESM),HER2그리고EGFR엑손 20 돌연변이는 더 나은 반응(각각, ESM,HER2, 그리고EGFR엑손 20: 11%, 29% 및 50%;= .07) 질병 통제율이 상당히 향상되었습니다(각각 18%, 57% 및 67%;= .008). 에스엠에 비하면HER2돌연변이(조정된 위험 비율, 0.35;= .02) 및EGFR엑손 20 돌연변이(조정된 위험 비율, 0.37;= .10 추세)도 개선된 PFS와 관련이 있었습니다. 프로그래밍된 사멸 리간드 1(PD-L1) 발현은 여전히 ​​PFS의 독립적인 예측인자였습니다(조정된 위험 비율, 0.42; 95% 신뢰 구간, 0.23-0.76;= .004). 6개월 무진행생존(PFS) 비율은 29%(HER2), 33%(EGFR엑손 20) 및 4%(ESM). ICI는 일반적으로 이 집단에서 내약성이 우수했습니다. 중요한 것은 ICI 직후 다음 치료로 티로신 키나제 억제제(TKI)를 투여받은 10명의 환자에게서 면역 관련 독성이 관찰되지 않았다는 것입니다.

    HER2그리고EGFR엑손 20 돌연변이는 야생형 역사적 2차/3차 선택되지 않은 코호트에 필적하는 PFS를 갖는 ICI로부터 더 큰 이점을 얻습니다. ICI는 이러한 희귀 돌연변이에 대해 승인된 표적 치료법이 없기 때문에 이 게놈 하위 그룹에 대한 치료 옵션으로 남아 있습니다.

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    표적 요법은 발암성 중독성 비소세포 폐암(NSCLC)의 대규모 하위 집합에서 치료의 표준이지만, 최근까지 이 치료 접근법은 표피 성장 인자 수용체(EGFR)가 있는 종양과 같은 모든 게놈 변경에 대해 실현 가능하지 않았습니다. ) 엑손 20 삽입(ex20ins) 돌연변이. 세 번째로 많이 발생했음에도 불구하고EGFR1세대 및 2세대 EGFR 티로신 키나아제 억제제(TKI)의 제한된 효능이 존재합니다. 이는 분자 수준의 이질성과 관련이 있습니다.EGFRex20ins 돌연변이 변이와 이 돌연변이가 활성 키나아제 형태를 촉진하지만 EGFR TKI에 대한 친화력을 증가시키지 않는다는 발견. 결과적으로 이 집단의 예후는 감소합니다. 따라서 화학 요법은 이 하위 집합에서 가장 적합한 전략으로 남아 있습니다.EGFR돌연변이 NSCLC 환자. 최근에 새로운 EGFR TKI 또는 이중특이성 항체를 사용하는 새로운 치료 전략이 이 환경에서 보고되었으며, 이는 이러한 환자를 위한 향후 치료의 새로운 표준을 설정할 수 있습니다. 향후 연구는 모든 종양의 발암 정도를 밝히는 데 초점을 맞춰야 합니다.EGFRex20ins 변형, 화학요법 또는 면역 체크포인트 억제제와의 병용 전략의 잠재적 역할 및 이 하위 그룹에서 가장 적절한 1차 치료 전략. 마지막으로, 진행 시 이러한 새로운 약제에 대한 후천적 저항의 메커니즘에 대한 지식은 당시 개인화 치료의 우선 순위입니다. 이 프레임워크에서 이 주제에 대한 철저한 개요를 제공합니다.

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    Mobocertinib의 전임상 특성화는 EGFR Exon 20 삽입 돌연변이에 대한 이 새로운 EGFR 억제제의 추정 치료 창을 강조합니다.

    JTO 임상 및 연구 보고서, 2권, 3호, 2021년, 기사 100105

    EGFR엑손 20 삽입 돌연변이는 전체 돌연변이의 10%를 차지합니다.EGFR돌연변이이며 대부분 승인된 EGFR 티로신 키나제 억제제(EGFR TKI)에 둔감합니다. 이러한 돌연변이를 위해 새로운 EGFR TKI가 개발되었거나 용도가 변경되었습니다. 제한된 수의 전임상 연구에서 이러한 EGFR TKI를 자세히 설명했습니다. 우리는 상업적으로 이용 가능한 mobocertinib(TAK-788)을 사용하여 EGFR 돌연변이에 대한 이 EGFR TKI의 전임상 치료 창을 특성화하고 가능한 표적 내성 메커니즘(EGFR-C797S)을 조사했습니다.

    우리는 모델을 사용했습니다EGFR대표적인 1세대, 2세대, 3세대 및 개발 중인 EGFR 엑손 20-활성(poziotinib, mobocertinib) TKI를 조사하기 위한 돌연변이. 우리는 또한 소개했습니다EGFR-C797S를 이러한 모델에 적용하여 저항 메커니즘을 식별합니다.

    가장 일반적인 세포에 의해 구동되는 세포EGFR엑손 20 삽입 돌연변이(A767_V769dupASV, D770_N771insSVD, H773_V774insH 및 기타)는 EGFR 야생형에 영향을 미치는 것보다 낮은 용량에서 개발 중인 EGFR TKI에 의해 억제되었습니다. 더 흔하지만EGFR돌연변이(엑손 19 결실 및 L858R)는 mobocertinib 및 poziotinib에 의해 더 쉽게 억제되었습니다. Mobocertinib은 여러 전임상 모델에서 EGFR의 인산화를 억제할 수 있었습니다. 의 존재EGFR-C797S는 mobocertinib 및 osimertinib을 탐색하는 증식 분석에서 200배 이상의 내성을 나타냈습니다. mobocertinib에 대한 임상 연구를 검토한 결과 지속적인 반응이 나타났습니다.

    이것은 새로운 EGFR TKI mobocertinib을 특성화하는 초기 보고서 중 하나이며 EGFR 돌연변이에 대한 광범위한 활동과EGFR엑손 20 삽입 돌연변이; 그리고EGFR-C797S는 저항의 가능한 메커니즘입니다. mobocertinib의 추가 임상 개발은 계속될 가치가 있습니다.

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    EGFR Exon 20 삽입을 보유한 폐암의 자연사 및 분자적 특성

    흉부종양학회지, 2013년 8권 2호, pp. 179-184

    엑손 20 삽입은 비소세포폐암(NSCLC)에서 발견되는 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 돌연변이의 세 번째로 흔한 계열입니다. EGFR 티로신 키나아제 억제제에 대한 반응이 부족하여 효과적인 표적 치료법 개발을 방해한다는 점을 제외하면 이러한 돌연변이가 있는 암에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다.

    EGFR 유전형이 있는 NSCLC 환자는 기관 검토 위원회에서 승인한 메커니즘을 사용하여 연구되었습니다. 엑손 20 삽입이 있는 암을 식별하고, 서열을 특성화하고, 다양한 치료 요법의 효과를 후향적으로 검토했습니다. 일반적인 EGFR 돌연변이를 가진 암과 야생형 EGFR을 가진 암과 임상적 특징과 생존율을 비교하였다.

    1,86명의 환자가 2004년부터 2012년까지 EGFR 유전자형 검사를 받았습니다. 27명(2.5%)이 엑손 20 삽입을 포함하여 문서화된 EGFR 돌연변이가 있는 모든 암의 9.2%를 차지했습니다. 야생형 암에 비해 엑손 20 삽입이 있는 암은 비흡연자와 아시아인 환자에서 더 흔하게 발견되었습니다. 삽입 순서는 매우 다양했으며, 가장 일반적인 변이(V769_D770insASV)가 사례의 22%만을 차지했습니다. 엑손 20 삽입이 있는 환자의 평균 생존 기간은 16개월로 야생형 암의 생존과 유사하고 일반적인 EGFR 돌연변이가 있는 암의 생존보다 짧습니다.

    EGFR 엑손 20 삽입 환자는 일반적인 EGFR 돌연변이 환자와 임상적 특징이 비슷하지만 예후가 좋지 않습니다. NSCLC의 이 하위 집합의 유병률은 폐 선암종의 다른 유전형 정의 하위 집합(예:브라프돌연변이,HER2삽입,ROS1재배열) 및 새로운 표적 요법의 시험을 위한 관심 인구입니다.

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    NSCLC 및 HER2: 빛과 그림자 사이

    흉부종양학회지, 9권, 12호, 2014, pp. 1750-1762

    비소세포폐암(NSCLC)의 치료 환경은 지난 몇 년 동안 분자 표적 제제의 도입으로 극적으로 변화했으며, "모든 경우에 적용되는" 접근 방식에서 패러다임 전환으로 폐 종양에서 전례 없는 결과를 가져왔습니다. 조직학 및 분자 기반 접근에. 2004년 NSCLC에서 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 돌연변이의 발견과 이러한 유전적 이상을 가진 소수의 환자에서 EGFR 티로신 키나제 억제제 제피티닙에 대한 현저한 반응은 NSCLC에 관여하는 다른 키나제 돌연변이에 대한 연구를 자극했습니다. 비소세포폐암에서 EML4-ALK 전좌가 발견된 지 불과 4년 만에 식품의약국(FDA)이 크리조티닙을 신속하게 승인한 ALK 재배열 종양의 놀라운 이야기는 비소세포폐암의 약물 개발 개념에 큰 영향을 미쳤으며 새로운 특정 억제제를 사용하여 분자적으로 선택된 일련의 연구. 이러한 발암성 동인의 확인은 NSCLC의 유전적 지형을 크게 불명확한 조직학적 실체라는 오래된 개념에서 벗어나 임상적으로 관련된 희귀한 분자 하위 집합의 조합으로 극적으로 변화시켰습니다. 최근 인간 표피 성장 인자-2(HER2) 경로에 대한 새로운 관심이 대두되고 있습니다. 이 신호 전달 경로의 유전적 이상은 NSCLC에서 EGFR 티로신 키나아제 억제제에 대한 다른 민감성과 연관되어 예후 역할을 할 수 있으며 최근에는 HER2 증폭이 다음과 같은 EGFR 돌연변이 종양에서 가능한 메커니즘으로 나타났습니다. EGFR 티로신 키나제 억제제에 대한 획득 내성. 또한, HER2 경로의 조절 장애, 특히 HER2 돌연변이(대부분 인프레임 엑손 20 삽입)는 NSCLC에서 가능한 새로운 치료 표적을 나타낼 수 있으며, NSCLC에서 새로운 세대의 표적 제제를 위한 길을 닦습니다. HER2 돌연변이가 있는 NSCLC 환자에서 항-HER2 제제의 임상 활성에 대한 일화적 사례 보고 이후, HER2 돌연변이 환자에서 여러 표적 제제가 평가되었으며, 이 발암 동인에 대한 관심이 증가하여 항 - HER2 화합물 및 네라티닙과 같이 급하게 폐기된 약물의 재발견. 이 기사의 목적은 NSCLC에서 HER2 조절 장애의 역할에 대한 개요를 제공하여 지금까지 수행된 연구의 강점뿐만 아니라 약점도 조명하는 것입니다. 이러한 바이오마커의 임상 구현까지는 갈 길이 멀고 아마도 차세대 시퀀싱 기술의 사용 증가, 대규모 다중 기관 분자 테스트 플랫폼의 생성 및 합리적인 기반 시험의 설계는 NSCLC에서 더 가까운 개인화된 의학을 얻을 수 있습니다.

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Author: Tyson Zemlak

Last Updated: 07/26/2023

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