전이성 NSCLC에서 EGFR 및 HER2 엑손 20 돌연변이를 표적으로 하는 신약 (2023)

비소세포폐암(NSCLC)은 진행 단계에서 예후가 매우 좋지 않습니다. 특정 발암성 드라이버 돌연변이를 표적으로 하는 치료법의 발견 및 적용은 전반적인 생존율을 크게 향상시켰습니다. 그러나 표적 치료제는 장기간 사용 시 발생할 수 있는 내성 변이로 인해 효능에 한계가 있다. PROTAC(Proteolysis Targeting Chimeras)는 저항성 돌연변이를 퇴치하기 위한 유망한 접근 방식입니다. PROTACs는 발암성 단백질을 분해하기 위해 타고난 유비퀴틴화 기계를 지휘합니다. 여기서 우리는 일반적인 EGFR, KRAS 및 ALK 돌연변이를 표적으로 하기 위해 개발된 PROTAC을 검토합니다.

PI3K(phosphoinositide 3-kinase) 신호 전달 경로는 암 성장, 증식 및 이동에서 중요한 역할을 하는 것으로 잘 알려져 있습니다. PI3K 경로의 활성화는 항상 내분비 저항성 및 암 예후 불량과 관련이 있습니다. PI3K의 선택적 억제제인 ​​Alpelisib은 전임상 및 임상 시험에서 HR+PIK3CA 변이 진행성 유방암에서 내분비 요법과 함께 효과적인 것으로 입증되었습니다. 최근 PIK3CA 돌연변이 암 세포인 유방암, 두경부 편평세포암종(HNSCC), 자궁경부암, 간암, 췌장암, 폐암 등에서 알페리십과 표적 치료제의 시너지 효과가 널리 보고되고 있다. 그러나 이전 리뷰는 주로 유방암에서 alpelisib의 약리학적 활성에 초점을 맞추었습니다. 다른 암에 대한 알펠리십의 시너지 치료 가능성은 아직 잘 검토되지 않았습니다. 본 리뷰에서는 데이터베이스를 통해 알페리십의 항암 기능 및 시너지 효과에 관한 관련 문헌(2022년 12월 20일까지 게재)에 대한 광범위한 연구를 수행하였다. 유용한 정보를 추출했습니다. 암 치료(유방암 제외)에서 알페리십과 표적 항암제를 병용한 전임상 및 임상 연구를 요약했습니다. alpelisib과 다른 표적 제제의 조합은 전임상 및 임상 연구 모두에서 치료 효능을 크게 향상시켰습니다. 불행하게도, 시너지 요법은 여전히 ​​치료 중 가능한 독성 및 부작용을 효과적으로 피할 수 없습니다. 마지막으로, 암 치료의 병용 연구에 대한 몇 가지 전망이 논문에서 제공되었습니다. 종합하면, 이 검토는 전임상 및 임상 적용에서 alpelisib에 대한 귀중한 정보를 제공했습니다.

막관통 티로신 키나제 수용체인 표피 성장 인자 수용체(EGFR)는 HER1 또는 ErbB1로도 알려진 ErbB 수용체 계열에 속합니다. 그것의 비정상적인 발현과 활성화는 특히 비소세포폐암(NCSCL)에서 종양 발달에 기여합니다. EGFR의 1~4세대 억제제는 서로 다른 부위의 돌연변이를 해결하기 위해 개발됐지만 내성 문제는 근본적으로 해결되지 않았다. PROTAC(PROteolysis Targeting Chimeras) 및 LYTAC(LYsosome Targeting Chimeras)를 포함한 표적 단백질 분해(TPD) 기술은 기존의 저분자 점유 기반 억제제의 단점을 보완하는 세포의 단백질 파괴 메커니즘을 활용합니다. PROTAC 기반 이종이작용성 EGFR 분해제는 최근 야생형(WT) 및 돌연변이 EGFR 억제제를 사용하여 개발되었습니다. EGFR 억제제와 비교하여 이러한 분해제는 세포 효능, 억제 및 독성 프로필에서 더 나은 효율성을 보여주었습니다. 이 리뷰에서는 먼저 WT/돌연변이 EGFR에 대해 개발된 억제제인 ​​EGFR의 구조적 특성을 소개한 다음 주로 EGFR 표적 분해제의 최근 발전과 그 한계 및 무한한 전망에 중점을 둡니다.

인간 표피 성장 인자 수용체 2 양성(HER2+/ERBB2) 유방암 환자는 종종 뇌 전이를 보입니다. HER2 표적 요법은 혈액-뇌 장벽(BBB) ​​침투 불량 및 내성 출현으로 인해 부분적으로 뇌 전이를 치료하는 데 성공하지 못했습니다. 여기에서 우리는 Abelson(ABL) 키나아제 알로스테릭 억제제가 전반적인 생존을 개선하고 HER2+ 뇌 전이성 파생물을 손상시킨다고 보고합니다.나는 산다. 기계적으로 ABL 키나아제는 RNA 결합 단백질 Y-박스 결합 단백질 1(YB-1)을 인산화합니다. ABL 키나아제 억제는 YB-1과ERBB2mRNA는 번역을 손상시켜 HER2 단백질 수준을 크게 감소시킵니다. YB-1의 ABL 의존성 티로신 인산화는 HER2 번역을 촉진합니다. 특히, YB-1의 손실은 뇌 전이성 파생물을 억제하고 ABL 의존성 뇌 전이 표적의 하위 집합의 발현을 손상시킵니다. 이러한 데이터는 YB-1을 통한 뇌 전이 표적의 번역 조절에서 ABL 키나아제의 역할을 지원하고 HER2+ 뇌 전이 환자를 위한 치료 표적을 제공합니다.

ESMO(European Society for Medical Oncology)는 표피 성장 인자 수용체에 대한 가상 합의 구축 프로세스를 개최했습니다.EGFR)-2021년 돌연변이 비소세포 폐암. 컨센서스에는 폐암 관리 분야의 34명의 주요 전문가로 구성된 다학제 패널이 포함되었습니다. 합의의 목적은 현재 ESMO Clinical Practice Guideline에서 자세히 다루지 않고 사용 가능한 증거가 제한적이거나 상충되는 주제에 대한 권장 사항을 개발하는 것이었습니다. 토론을 위해 식별된 주요 주제는 다음과 같습니다. (i) 조직 및 바이오마커 분석; (ii) 초기 및 국소적으로 진행된 질병; (iii) 전이성 질환 및 (iv) 임상 시험 설계, 환자의 관점 및 기타. 전문가 패널은 위에 요약된 네 가지 주제 중 하나와 관련된 질문을 처리하기 위해 네 개의 작업 그룹으로 나뉘었습니다. 관련 과학 문헌을 사전에 검토했습니다. 작업 그룹에서 권장 사항을 개발한 다음 투표 전에 추가 논의 및 수정을 위해 전체 패널에 제시했습니다. 이 원고는 전문가 패널 토론 결과, 합의된 권장 사항 및 각 권장 사항을 뒷받침하는 증거 요약을 포함하여 개발된 권장 사항을 제시합니다.

임상 폐암, 18권, 1호, 2017, pp. 92-95

표준 1차 화학요법에 반응하지 않는 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 치료 결과는 만족스럽지 못했습니다. 빈카 알칼로이드와 접합된 항HER2 항체인 트라스투주맙 엠탄신(T-DM1)은 많은 국가에서 HER2+ 유방암에 임상적으로 사용하도록 승인되었습니다. NSCLC 종양의 약 5%는 HER2 변이를 가지고 있으며, T-DM1은 전임상 모델에서 HER2+ 폐암 세포주에 대해 탁월한 항종양 효과를 나타냈습니다. 따라서 우리는 T-DM1이 HER2+ 폐암의 성장을 상당히 억제할 수 있다는 가설을 세웠습니다. 우리는 HER2+ 폐암 환자를 위한 T-DM1 단일 요법의 비무작위 2상 시험을 시작했습니다. 주요 자격 기준은 다음과 같습니다: 20세 이상의 연령, 문서화된 HER2 양성(면역조직화학 3+, 면역조직화학 2+ 및 형광 in situ 혼성화 양성 또는 엑손 20 삽입 돌연변이 모두)이 있는 병리학적으로 진단된 NSCLC 및 이전 화학요법. 30명의 환자는 3주마다 T-DM1 3.6mg/kg을 투여받게 됩니다. 기본 끝점은 전체 응답률입니다. 이 실험은 T-DM1 단일 요법이 HER2+ 폐암에 효과적인지 여부에 대한 정보를 제공할 것입니다.

임상 폐암, 22권, 4호, 2021년, pp. 253-259

암 치료 리뷰, 90권, 2020, 기사 102105

표적 요법은 발암성 중독성 비소세포 폐암(NSCLC)의 대규모 하위 집합에서 치료의 표준이지만, 최근까지 이 치료 접근법은 표피 성장 인자 수용체(EGFR)가 있는 종양과 같은 모든 게놈 변경에 대해 실현 가능하지 않았습니다. ) 엑손 20 삽입(ex20ins) 돌연변이. 세 번째로 많이 발생했음에도 불구하고EGFR1세대 및 2세대 EGFR 티로신 키나아제 억제제(TKI)의 제한된 효능이 존재합니다. 이는 분자 수준의 이질성과 관련이 있습니다.EGFRex20ins 돌연변이 변이와 이 돌연변이가 활성 키나아제 형태를 촉진하지만 EGFR TKI에 대한 친화력을 증가시키지 않는다는 발견. 결과적으로 이 집단의 예후는 감소합니다. 따라서 화학 요법은 이 하위 집합에서 가장 적합한 전략으로 남아 있습니다.EGFR돌연변이 NSCLC 환자. 최근에 새로운 EGFR TKI 또는 이중특이성 항체를 사용하는 새로운 치료 전략이 이 환경에서 보고되었으며, 이는 이러한 환자를 위한 향후 치료의 새로운 표준을 설정할 수 있습니다. 향후 연구는 모든 종양의 발암 정도를 밝히는 데 초점을 맞춰야 합니다.EGFRex20ins 변형, 화학요법 또는 면역 체크포인트 억제제와의 병용 전략의 잠재적 역할 및 이 하위 그룹에서 가장 적절한 1차 치료 전략. 마지막으로, 진행 시 이러한 새로운 약제에 대한 후천적 저항의 메커니즘에 대한 지식은 당시 개인화 치료의 우선 순위입니다. 이 프레임워크에서 이 주제에 대한 철저한 개요를 제공합니다.

JTO 임상 및 연구 보고서, 2권, 3호, 2021년, 기사 100105

흉부종양학회지, 2013년 8권 2호, pp. 179-184

흉부종양학회지, 9권, 12호, 2014, pp. 1750-1762

비소세포폐암(NSCLC)의 치료 환경은 지난 몇 년 동안 분자 표적 제제의 도입으로 극적으로 변화했으며, "모든 경우에 적용되는" 접근 방식에서 패러다임 전환으로 폐 종양에서 전례 없는 결과를 가져왔습니다. 조직학 및 분자 기반 접근에. 2004년 NSCLC에서 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 돌연변이의 발견과 이러한 유전적 이상을 가진 소수의 환자에서 EGFR 티로신 키나제 억제제 제피티닙에 대한 현저한 반응은 NSCLC에 관여하는 다른 키나제 돌연변이에 대한 연구를 자극했습니다. 비소세포폐암에서 EML4-ALK 전좌가 발견된 지 불과 4년 만에 식품의약국(FDA)이 크리조티닙을 신속하게 승인한 ALK 재배열 종양의 놀라운 이야기는 비소세포폐암의 약물 개발 개념에 큰 영향을 미쳤으며 새로운 특정 억제제를 사용하여 분자적으로 선택된 일련의 연구. 이러한 발암성 동인의 확인은 NSCLC의 유전적 지형을 크게 불명확한 조직학적 실체라는 오래된 개념에서 벗어나 임상적으로 관련된 희귀한 분자 하위 집합의 조합으로 극적으로 변화시켰습니다. 최근 인간 표피 성장 인자-2(HER2) 경로에 대한 새로운 관심이 대두되고 있습니다. 이 신호 전달 경로의 유전적 이상은 NSCLC에서 EGFR 티로신 키나아제 억제제에 대한 다른 민감성과 연관되어 예후 역할을 할 수 있으며 최근에는 HER2 증폭이 다음과 같은 EGFR 돌연변이 종양에서 가능한 메커니즘으로 나타났습니다. EGFR 티로신 키나제 억제제에 대한 획득 내성. 또한, HER2 경로의 조절 장애, 특히 HER2 돌연변이(대부분 인프레임 엑손 20 삽입)는 NSCLC에서 가능한 새로운 치료 표적을 나타낼 수 있으며, NSCLC에서 새로운 세대의 표적 제제를 위한 길을 닦습니다. HER2 돌연변이가 있는 NSCLC 환자에서 항-HER2 제제의 임상 활성에 대한 일화적 사례 보고 이후, HER2 돌연변이 환자에서 여러 표적 제제가 평가되었으며, 이 발암 동인에 대한 관심이 증가하여 항 - HER2 화합물 및 네라티닙과 같이 급하게 폐기된 약물의 재발견. 이 기사의 목적은 NSCLC에서 HER2 조절 장애의 역할에 대한 개요를 제공하여 지금까지 수행된 연구의 강점뿐만 아니라 약점도 조명하는 것입니다. 이러한 바이오마커의 임상 구현까지는 갈 길이 멀고 아마도 차세대 시퀀싱 기술의 사용 증가, 대규모 다중 기관 분자 테스트 플랫폼의 생성 및 합리적인 기반 시험의 설계는 NSCLC에서 더 가까운 개인화된 의학을 얻을 수 있습니다.